Мозъчният инсулт е водеща причина за инвалидизация и втора по честота причина за когнитивни нарушения и деменция [1, 14, 32, 36]. Голяма част от пациентите след инсулт се възстановяват напълно от двигателния дефицит, но не могат да се върнат към обичайните си дейности поради настъпили когнитивни нарушения [13]. Има данни, че исхемичният инсулт увеличава двукратно риска от развитие на когнитивни нарушения независимо от други демографски и медицински фактори [6, 16]. Честотата на когнитивните нарушения в острата фаза на мозъчния инсулт понякога надхвърля 70% [25]. Ранните когнитивни нарушения след мозъчен инсулт се асоциират с дългосрочна функционална зависимост и деменция [25, 31].
Мозъчният инсулт въздейства върху когнитивните нарушения в зависимост от своята локализация, тежест и брой на лезиите [4, 9, 16, 21, 27]. Съпътстващи рискови фактори като атеросклероза, артериална хипертония, сърдечно-съдови заболявания и захарен диабет утежняват когнитивните функции в острата и хроничната фаза на инсулта [2, 7, 22, 23]. Предполага се значима роля на възпалителните механизми, чийто причинно-следствени връзки не са достатъчно проучени [17]. Допуска се, че увеличението на някои възпалителни маркери при остър мозъчен инсулт предсказва последващо когнитивно влошаване [29]. Предполага се, че комплекс от фактори обуславя иска от съдови когнитивни нарушения след инсулт, но детерминантите и механизмите за постинсултно когнитивно влошаване след инсулт остават непълно неизяснени [6, 12, 20, 33].
В настоящето проучване си поставихме за цел да определим когнитивния статус на пациенти в острата фаза на исхемичен мозъчен инсулт (ОИМИ) и установим значими клинични детерминанти и надеждни предиктори за тяхното когнитивно влошаване.
Материал и методи
Изследвани са 47 пациенти (26 мъже и 21 жени) с исхемичен мозъчен инсулт (средна възраст 63 г.), постъпили за лечение в Клиника по неврология на УМБАЛ „Д-р Георги Странски“ – Плевен (2008 г.) през първите 48 часа от началото на инцидента. От проучването са изключени пациенти с мозъчен кръвоизлив, предхождаща деменция или съпътстващи психични отклонения, остра или хроничнаинфекции, съпътстващи злокачествени, чернодробни, бъбречни заболявания забжлявания или хирургични интервенции,. Попълвана е анкетна карта, включваща подробна информация за съдови рискови фактори, медицинската история, предшестващо лечение и соматичен статус на пациентите. При постъпване в клиниката при всички болни е проведена компютърна томография (КТ) на главен мозък. Участниците в проучването са подписали информирано съгласие. Проучването е одобрено от Етичната комисия на Медицински Университет Плевен.
Тежестта на неврологичния дефицит е оценявана с National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) при постъпване и изписване на пациентите от клиниката. Модифицираната скала на Ранкин (mRS) е използвана за определяне на клиничния изход от заболяването при изписване на пациентите. Когнитивният им статус е оценяван с помощта на Mini Mental State Examination (MMSE) двукратно – при постъпване и изписване от клиниката. Нормален когнитивен статус е приеман при MMSE > 28 точки. Депресията е оценявана по оценъчната скала на Хамилтон (HDRS) [15l].
Проведен е стандартен биохимичен анализ на кръв и урина при постъпването и изписването на пациентите от клиниката. Серумната концентрация на hs-CRP е определяна чрез латексов имуно-турбидиметричен метод на биохимичен анализатор ABX Pentra 400 (референтни граници <5mg/l) [8].
Статистическият анализ е осъществен със Статистическата програма за социални науки, версия 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Използвани са Pearson χ2 или Fisher’s – exact test. Интервалните променливи са представени като средна стойност (стандартно отклонение) или медиана (25–75 пърсентил) в зависимост от типа разпределение на данните. Нормалността на разпределението е проверявана с теста на Shapiro-Wilk. Значимостта на разликите между групите при нормално разпределените данни е установявана със Student’s t test и one way ANOVA, а при тези, отклоняващи се от нормалното разпределение – с теста на Mann-Whitney и Kruskal Wallis. При анализа на връзката между клиничните променливи и биохимичните показатели са използвани Spearman или Pearson product moment correlations.
Бинарна логистична регресия е използвана за оценка на предиктивната стойност на статистически значимите фактори върху дихотомната променлива „когнитивен статус при изписване“ (код 0 – нормален когнитивен статус, код 1 – наличие на съдово когнитивно нарушение). Калибрацията на моделите е оценена с Hosmer-Lemeshow Goodness of fit теста. Дискриминационната способност на моделите, а именно капацитетът им да разграничават болни с нормална когниция от такива с налично когнитивно нарушение, е определена с receiver operating characteristic (ROC) curve analysis посредством оценката на площта под ROC кривите.
Резултати
Клиничната характеристика на болните с ОИМИ в зависимост от когнитивните им функции при изписване от клиниката е представени на Таблица 1. Възрастта, полът, нивото на образование, систолното артериално налягане, нивото на глюкоза в кръвта и серумното ниво на hs-CRP при постъпване в болницата са статистически значими фактори за добър когнитивния статус на болните при тяхното изписване.
За установяване на независими предиктори за съдово когнитивно влошаване при изписването бяха конструирани два бинарни логистични регресионни модела (Таблица 2). Такъв модел показа добро фитване към данните (χ2=28.27; р=0.0001). Съгласно Nagelkerke’s R2, 61% от вариабилността може да бъде обяснена с участието на трите независими променливи. Възрастта, полът и hs-CRP са значими предиктори за когнитивно влошаване при изписване. Данните сочат, че нарастването на възрастта с 1 година води до почти 30% увеличение в odds пациентите да имат съдово когнитивно влошаване, а нарастването с 1 mg/L на серумното ниво на hs-CRP води до 12% увеличение в odds пациентите да имат когнитивен дефицит при изписване. Шест пъти по-вероятно е жените да имат когнитивно влошаване в острата фаза на инсулта в сравнение с мъжете. Дискриминационната способност на модела бе оценена с площта под ROC кривата (ROC площ = 0.937 (0.873-1.001). Това означава, че в почти 94% от случаите на всички възможни двойки пациенти, при които единият е с нормален когнитивен статус, а другият с когнитивно влошаване, моделът ще покаже по-голяма вероятност за лицето с когнитивно нарушение. Оптималната чувствителност на модела е 90%, а специфичността – 82%.
Добавяйки нивото на систолното артериално налягане към комплекса от независими променливи (модел 2) доведе до значимо подобрение във фитването на данните (χ2=34.64; р=0.000). В случая четирите независими променливи обясняват 70% от промените. Възрастта и hs-CRP остават значими предиктори за когнитивния статус, но полът не достига статистическа значимост. Статистически значим предиктор се оказва САН при постъпване на болните в клиниката. Площта под ROC кривата е 0.896 (0.806-0.986). Оптималната чувствителност на модела е 80%, а специфичността – 81%, т.е. този модел показва лека редукция в чувствителността в сравнение с модела без включването на САН. Модел с независима променлива ниво на глюкоза в кръвта не бе конструиран поради наличието на корелационна връзка със САН при постъпване в клиниката (Rs=0.358; p=0.016), а също и за да се отговори на изискването минималната стойност на отношението брой случаи/брой независими променливи да е >10.
Обсъждане
Благоприятната еволюция на мозъчния инсулт се характеризира с пълно или частично двигателно и когнитивно възстановяване през първите седмици и месеци от началото на заболяването [5]. При някои пациенти в острата фаза на инсулта настъпва ранно когнитивно влошаване – предиктор за последващи деменция [25]. В настоящето изследване повече от половината пациенти (57%) имат лек до умерен когнитивен дефицит при изписване, което се потвърждава от други автори [15]. Когнитивният дефицит преобладава при жени в напреднала възраст с по-ниско образование с високи стойности на САН, повишена кръвна захар и високо серумно ниво на hs-CRP в първите 24 часа от началото на инсулта.
Има данни, че увеличеното ниво на CRP е свързано с тежестта на неврологичния дефицит и клиничния изход след ОИМИ [7, 24, 28]. Ние също установихме по-високи серумни нива на CRP при пациентите с по-тежък неврологичен и когнитивен дефицит при изписване. Получените резултати подкрепят предишни проучвания за повишено серумно ниво на CRP в острата фаза на исхемичния инсулт, корелиращо с влошен когнитивен дефицит [29, 38].
Показано е, че възрастта също е значим фактор за когнитивно влошаване [31, 35] в острата фаза на инсулта. Стареенето се асоциира с по-тежък когнитивен дефицит [13, 38], намалени компенсаторни функции при специфични когнитивни дефицити (афазия, игноринане и др.) [21, 13].
Нашите резултати потвърждават, че нивото на образование повлиява значимо когнитивния статус на пациентите при изписване [21, 31, 35]. Пациентите с по-ниска степен на образование вероятно имат по-малък функционален когнитивен резерв, а образователното ниво има определяща роля за начина на живот и рисковия профил на пациентите.
Проучването показва, че честотата на когнитивни нарушения е 6 пъти по-висока при жените с остър исхемичен инсулт. Публикуваните до момента данни за ефекта на пола върху постинсултния когнитивен статус са противоречиви [4, 13, 21, 30]. Обичайно исхемичните инсулти при жени настъпват в по-напреднала възраст, когато е отпаднала ролята на генетичните фактори, обуславящи полово-специфичните вариации на артериалното налягане [11]. Наличието на полов диморфизъм в регулацията на артериалното налягане е доказано при редица популационни проучвания [19]. С възрастта артериалното налягане при жените се повишава трайно и вариациите в артериалното налягане, дължащи се на ефектите на половите хормони, практически изчезват.
Известно е, че когнитивните нарушения при остра мозъчна исхемия зависят от локализацията и обема на лезията [6, 26, 30]. В нашето проучване локализацията на лезията не бе идентифицирана като значима променлива вероятно поради факта, че преобладаващата част от пациентите (83%) са с хемисфериални инсулти, лек до умерен неврологичен дефицит и добър функционален изход.
Ролята на променливите съдови рискови фактори за когнитивно влошаване при остър мозъчен инсулт е противоречива [10, 21, 37]. В нашето проучване значим предиктор за постинсултния когнитивен дефицит при изписване е систолната артериална хипертония. Съществуват индиректни доказателства, че колкото по-високо е артериалното налягане, толкова по-голям е рискът от развитие на деменция след инсулт [37]. Според проучването PROGRESS снижаването на артериалното налягане намалява риска от повторен инсулт и респективно риска от когнитивни нарушения [37]. Според други автори повишеното артериално налягане в острата фаза на исхемичния инсулт оказва позитивен ефект върху когницията при пациенти с доказана магистрална съдова патология [21].
В острата фаза на инсулта често се регистрира хипергликемия дори и при отсъствие на захарен диабет [3]. Повишената кръвна захар предизвиква повишено образуване на лактат, тъканна ацидоза и има оказва пряко невротоксично въздействие. Хипергликемията влошава функционалния изход от церебралната исхемия и повлиява неблагоприятно когнитивния статус в острата фаза на исхемичния инсулт [3] като влошава предимно екзекутивните функции [18]. В нашето проучване острата хипергликемия при постъпване е значим детерминант за когнитивно влошаване при изписване поради наличие на позитивна корелация между систолната артериална хипертония и хипергликемията при постъпване (Rs=0.358, p=0.016).
В заключение, когнитивните нарушения след ОИМИ се асоциират със сложно взаимодействие между острия мозъчносъдов инцидент, наличието на съдови рискови фактори и индивидуалните гнетични особености на пациента. Проучването потвърждава ролята на повишения hs-CRP като значим предиктор за когнитивен дефицит при остър ИМИ при жени със систолна артериална хипертония. Необходими са нови проучвания, насочени към модифициране на рисковите фактори и CRP за предотвратяване или забавяне на постинсултния когнитивен упадък.